中新網(wǎng)上海4月19日電 華東理工大學(xué)劉琴教授團隊聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院胡興斌副教授團隊揭示了一種紅細胞程序性死亡的新機制。
該研究首次揭示補體系統(tǒng)激活觸發(fā)紅細胞程序性死亡的新機制——血影蛋白依賴性死亡(spectosis)，為溶血性疾病及炎癥性疾病的治療提供了全新藥物靶點，不僅有助于人類疾病治療，未來也可拓展至畜禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)感染性病害防控領(lǐng)域。
北京時間4月18日，國際期刊Cell(《細胞》)發(fā)表了相關(guān)研究成果。
作為機體氧氣運輸?shù)暮诵妮d體，紅細胞負責(zé)將血液里的氧氣輸送到各個器官，同時參與免疫調(diào)控。正常人體內(nèi)的紅細胞壽命平均為120天，但在病理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)就可能會錯誤識別紅細胞，“認友為敵”發(fā)起攻擊，激活補體系統(tǒng)這一重要免疫防御機制，由此產(chǎn)生的膜攻擊復(fù)合物會在紅細胞表面“打孔鉆洞”，從而破壞細胞完整性，最終導(dǎo)致溶血。
研究人員介紹，針對溶血性疾病，當(dāng)前臨床應(yīng)用的補體抑制劑雖然能延緩溶血，但是細胞破壞過程一旦啟動，這些抑制劑也將回天乏術(shù)，而且單靶點治療效果也受限。因此，解析補體攻擊引發(fā)的紅細胞內(nèi)部分子事件，開發(fā)針對性干預(yù)策略，成為提升療效的關(guān)鍵突破口。
研究團隊通過構(gòu)建補體激活誘導(dǎo)溶血的體外模型發(fā)現(xiàn)，補體信號的激活會依次引發(fā)紅細胞的程序化形態(tài)重塑，并伴隨著細胞內(nèi)容物的外排等變化。這就提示該過程可能存在程序性死亡機制。
“spectosis定義了一種紅細胞程序性死亡新機制，對于溶血性疾病的診斷和治療至關(guān)重要。”劉琴說。
科學(xué)構(gòu)想提出后，研究團隊又通過體內(nèi)外機制進行了深度驗證。在動物實驗中，研究團隊構(gòu)建了急性溶血性輸血反應(yīng)的小鼠模型，成功再現(xiàn)補體依賴性溶血進程，相關(guān)實驗從遺傳學(xué)角度驗證spectosis的核心機制。
為了評估spectosis通路關(guān)鍵靶標(biāo)的治療價值，研究團隊采用補體信號C3抑制劑和NLRP3炎癥小體抑制劑進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用“協(xié)同增效”，顯示出“1+1＞2”的治療效果。
“這項研究不僅系統(tǒng)闡明spectosis信號通路的分子機制，更創(chuàng)新性提出‘補體抑制+細胞死亡阻斷’的聯(lián)合治療方案。”劉琴表示，相較于現(xiàn)有單靶點治療，這種“雙管齊下”的策略可突破補體系統(tǒng)代償激活的瓶頸，為溶血性疾病治療開辟有效途徑。
目前，研究團隊已著手建立以紅細胞spectosis為核心的藥物篩選平臺，首批篩選的藥物分子在養(yǎng)殖魚類感染性腸炎的口服治療中表現(xiàn)出良好效果。“未來，我們將和藥學(xué)專業(yè)教授緊密合作，精準篩選靶向抑制補體激活及炎癥小體活化的藥物分子，為炎癥性疾病藥物開發(fā)貢獻力量。”劉琴說。 (盛恭 許婧)
