今天離開家時關門了嗎？剛才打招呼的那個人叫什么名字來著？……在日常生活中碰到這類突然“想不起來”的事，人們的第一反應往往是：糟糕，我不會是得了阿爾茨海默病吧？
阿爾茨海默病（英語簡稱AD）俗稱“老年癡呆”，是癡呆癥中最常見的類型，多發(fā)于老齡人群，記憶衰退是這種疾病最顯著的臨床表現(xiàn)之一。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病，中國的患者約為1000萬名。然而時至今日，阿爾茨海默病的發(fā)病機制仍尚不明確，“我們?yōu)槭裁磿洝币廊皇俏唇庵i。
近日，西湖大學施一公團隊在該領域取得重大原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)——找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機關”。這一發(fā)現(xiàn)對理解阿爾茨海默病的發(fā)病機制和開展針對性的藥物設計具有重要意義。相關研究結果日前在線發(fā)表于《細胞研究》。
關于阿爾茨海默病的發(fā)病機制，學界存在著幾種假說，Aβ假說是其中較為主流的說法之一，即大腦中的β—淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病。基于此假說開發(fā)的藥物，目前沒有一種能完全逆轉阿爾茨海默病的疾病發(fā)展。
隨著基因測序技術的發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)，APOE4是阿爾茨海默病最大的風險基因。據(jù)論文共同第一作者、西湖大學生命科學學院博士后周家耀介紹，APOE基因位于人類的第十九號染色體上。基因要行使功能需要翻譯成蛋白質(zhì)，APOE基因主要負責編碼載脂蛋白E，即APOE蛋白。
APOE蛋白是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉化和代謝。比如，人體肝臟所產(chǎn)生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過血液運輸?shù)缴眢w的各個部位。APOE蛋白全長有299個氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發(fā)現(xiàn)，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默病；而APOE4的攜帶者，患病風險成倍增加。因此，找到APOE4的受體，可能是破解阿爾茨海默病的關鍵。
此前的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)突觸的剪切功能會在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致患者失憶。而小膠質(zhì)細胞能否執(zhí)行功能，可能與LilrB蛋白有關。那么，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯(lián)系？
“在大量研究基礎上，我們建立起新的猜測：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結合，而不與APOE2結合。”周家耀解釋說，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學原理：APOE4與LilrB蛋白的結合激活小膠質(zhì)細胞，導致了神經(jīng)突觸的剪切，進而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這樣的結合，是否如游戲中的精巧“機關”，控制著記憶的消失？
為驗證這個新猜想，施一公團隊開展了一系列實驗，系統(tǒng)研究了LilrB人源家族的5個同源蛋白和3個APOE亞型之間的相互作用。結果正如他們所預期的：APOE4與LilrB3可以結合，APOE3結合較弱，而APOE2幾乎完全不結合。他們還進一步證實了小膠質(zhì)細胞因為這種結合而“蘇醒”的事實，即APOE4與LilrB3結合后，會激活小膠質(zhì)細胞。
“這項研究找到了阿爾茨海默病患者記憶衰退的機制，為人類對付阿爾茨海默病帶來一線曙光。”據(jù)周家耀介紹，研究團隊將在該成果的基礎上深入開展阿爾茨海默病相關研究，并布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。
《 人民日報 》（ 2023年02月06日 19 版）
