我國(guó)科學(xué)家日前在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一項(xiàng)新成果，為人類衰老干預(yù)提供了新的細(xì)胞治療范式——中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組，成功構(gòu)建了兼具抗衰老、抗應(yīng)激和抗惡性轉(zhuǎn)化能力的工程化人類抗衰型間充質(zhì)祖細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱“SRC”），并在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中驗(yàn)證其延緩多器官衰老的效果。
干細(xì)胞儲(chǔ)備耗竭及其引發(fā)的組織再生與穩(wěn)態(tài)維持能力下降，是機(jī)體衰老和衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵特征。但科學(xué)家一直不清楚，是衰老導(dǎo)致干細(xì)胞耗竭，還是干細(xì)胞耗竭帶來衰老。同時(shí)，人類干細(xì)胞在衰老微環(huán)境中植入效率低、駐留時(shí)間短，加上潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)，成為干細(xì)胞療法用于衰老干預(yù)的技術(shù)瓶頸。
研究團(tuán)隊(duì)十余年來一直致力該領(lǐng)域的研究，通過合成生物學(xué)重編程，構(gòu)建SRC技術(shù)體系。2019年研發(fā)成功的SRC 2.0，對(duì)長(zhǎng)壽節(jié)點(diǎn)基因FOXO3進(jìn)行雙位點(diǎn)工程化改造，重構(gòu)磷酸化信號(hào)時(shí)空調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，賦予工程化祖細(xì)胞可移植的增強(qiáng)型功能特性。
在最新的研究中，科研人員對(duì)SRC 2.0進(jìn)行系統(tǒng)的抗衰表型分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXO3增強(qiáng)型SRC展現(xiàn)出顯著的抗衰老活性、強(qiáng)大的環(huán)境適應(yīng)能力以及優(yōu)異的安全性特征，能有效抵抗衰老微環(huán)境并規(guī)避致瘤風(fēng)險(xiǎn)。“我們選用生理狀態(tài)相當(dāng)于60至70歲健康人類的老年食蟹猴作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停_展為期44周的SRC干預(yù)研究。多次靜脈注射SRC未導(dǎo)致不良事件，組織病理學(xué)評(píng)估也排除了移植細(xì)胞的損傷性及致瘤風(fēng)險(xiǎn)，確證SRC移植在非人靈長(zhǎng)類模型中的安全性與免疫耐受性。”王思說。
通過系統(tǒng)生物學(xué)研究范式，研究團(tuán)隊(duì)全面評(píng)估了SRC對(duì)靈長(zhǎng)類衰老模型的干預(yù)效果。結(jié)果表明，SRC移植可顯著延緩猴多器官衰老進(jìn)程，重建機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡，表現(xiàn)為提升認(rèn)知功能、改善多組織退行性病變、減少衰老細(xì)胞積累、增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性等。基因表達(dá)層面，成功實(shí)現(xiàn)半數(shù)以上組織的衰老相關(guān)基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性年輕化重構(gòu)，并在單細(xì)胞維度重置關(guān)鍵系統(tǒng)中衰老相關(guān)基因的表達(dá)譜。基于機(jī)器學(xué)習(xí)的衰老時(shí)鐘分析證實(shí)，未成熟神經(jīng)元生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)6至7歲，卵母細(xì)胞的生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)5歲。“研究發(fā)現(xiàn)，這可能是SRC釋放的外泌體在促進(jìn)細(xì)胞年輕化、抑制慢性炎癥以及維持基因組與表觀基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮了核心作用。”曲靜介紹。
這項(xiàng)研究首次證實(shí)人類SRC能跨越靈長(zhǎng)類種屬及個(gè)體間差異，系統(tǒng)性地延緩多器官衰老，展現(xiàn)出廣泛的抗衰效能和卓越的安全性。這項(xiàng)研究在基礎(chǔ)理論、技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用轉(zhuǎn)化等方面，都為干細(xì)胞治療衰老提供了新思路。曲靜表示，圍繞SRC技術(shù)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，仍有諸多科學(xué)問題待探索——“我們將在這一路徑上持續(xù)探索，希望能夠助力衰老干預(yù)從‘被動(dòng)應(yīng)對(duì)’向‘主動(dòng)編程’的范式轉(zhuǎn)變，重塑長(zhǎng)壽醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，為主動(dòng)延伸人類健康壽命開辟新路徑”。
